Nudności i wymioty są częstymi oraz istotnymi objawami niepożądanymi leczenia przeciwnowotworowego, szczególnie chemioterapii. Dotyczą nawet 30-95% pacjentów i mogą być pochodną zarówno stanu chorobowego, jak i stosowanego leczenia. Przyczyny dolegliwości mogą być złożone i właściwe ich zidentyfikowanie pozwala na wdrożenie optymalnego postępowania. Zwykle nie powodują stanu bezpośredniego zagrożenia życia, ale są jednym z czynników negatywnie wpływających na jakość życia pacjentów, mogących powodować na przykład depresję, osłabienie motywacji oraz w skrajnych przypadkach rezygnację z leczenia. Nasilone nudności i wymioty mogą prowadzić do wystąpienia zaburzeń wodno-elektrolitowych oraz zaburzeń odżywienia. Zgodnie z zaleceniami towarzystw naukowych zdefiniowanie patomechanizmu oraz potencjału emetogennego stosowanej terapii wraz z odpowiednio dobranym leczeniem farmakologicznym jest ważnym elementem skojarzonego leczenia onkologicznego.
DEFINICJA NUDNOŚCI I WYMIOTÓW
Pod pojęciem nudności mieści się nieprzyjemne, niebolesne i subiektywne odczucie potrzeby zwymiotowania, występujące w okresie „zbierania się na wymioty”, bez odruchów wymiotnych, ale z objawami wzmożonej aktywności układu autonomicznego.
Nudności niejednokrotnie poprzedzają wymioty. Wymioty natomiast polegają na gwałtownym wyrzuceniu treści żołądkowej lub żołądkowo-jelitowej przez przełyk i jamę ustną, w wyniku silnych skurczów mięśni brzucha i klatki piersiowej.
Nudnościom i wymiotom towarzyszą często objawy zwiększonej aktywności układu współczulnego pod postacią bladości powłok skórnych, nadmiernej potliwości, ślinotoku i obniżenia ciśnienia tętniczego z bradykardią.
EPIDEMIOLOGIA
Nudności i wymioty są częstym objawem występującym u pacjentów z chorobą nowotworową. Uważa się, że u 40-70% chorych z zaawansowaną chorobą nowotworową występują nudności i wymioty. Stanowią one ważny problem terapeutyczny, nie tylko ze względu na wiążące się z nimi duże ryzyko rozwoju groźnych dla życia powikłań, ale także dlatego, iż niewystarczające ich opanowanie może w znaczący sposób obniżać jakość życia chorych. Złożony mechanizm powstawania nudności i wymiotów powoduje, że ich prawidłowe leczenie jest dużym wyzwaniem dla personelu opiekującego się pacjentem, zarówno w warunkach lecznictwa zamkniętego jak i otwartego.
PATOMECHANIZM NUDNOŚCI I WYMIOTÓW
Główną rolę w reakcji wymiotnej odgrywa ośrodek wyzwalający, który mieści się w pniu mózgu w pobliżu komory IV ośrodek wymiotny w jądrze pasma samotnego. W pobudzeniu czynności tych struktur uczestniczy mechanizm obwodowy i/lub ośrodkowy. Mechanizm obwodowy ( pośredni ) wiąże się z reakcją komórek enterochromafinowych ( EC ) przewodu pokarmowego na bodźce uszkadzające, którymi są leki przeciwnowotworowe. Komórki EC znajdują się w nabłonku przewodu pokarmowego i wykazują aktywność enteroendokrynną i neuroendokrynną, zawierają około 90% serotoniny w organizmie. Wyrzut serotoniny powoduje pobudzenie receptorów 5-hydroksytryptaminowych ( 5-HT3 ) w przewodzie pokarmowym oraz nerwu błędnego, który wstępująco przekazuje sygnał do ośrodka wyzwalającego i wymiotnego. Inne neurotransmitery ( np. dopamina i substancja P ) także pobudzają ośrodek wyzwalający przez swoiste receptory, co prowadzi do nudności i wymiotów. Mechanizm ośrodkowy ( bezpośredni ) polega na pobudzeniu struktur ośrodkowych przez leki cytotoksyczne.
KLASYFIKACJE NUDNOŚCI I WYMIOTÓW
Ze względu na czas wystąpienia od podania chemioterapii nudności i wymioty dzielimy na:
- ostre – występują do 24 godzin od podania chemioterapii, zwykle w ciągu kilku minut do kilku godzin, pojawiają się na skutek pobudzenia receptorów 5-HT3.
- późne – po 24 godzinach od zastosowania chemioterapii, zwykle utrzymują się 3-6 dni, spowodowane pobudzeniem receptorów neurokininowych typu 1 ( NK-1 ).
- przebijające – występują mimo zastosowania prawidłowego leczenia przeciwwymiotnego i wymagają podania dodatkowych leków.
- wyprzedzające – zwykle pojawiają się krótko przed podaniem chemioterapii, ich etiologia jest głównie psychogenna, skutecznym leczeniem jest psychoterapia, techniki relaksacyjne, leczenie przeciwlękowe lub przeciwdepresyjne.
- oporne – występują w kolejnych cyklach chemioterapii mimo postępowania profilaktycznego i ratującego.
Ze względu na intensywność nudności i wymioty dzielimy na pięć stopni według kryteriów Światowej Organizacji Zdrowia (WHO).
Intensywność nudności według kryteriów WHO:
| Stopień I | Stopień II | Stopień III | Stopień IV | Stopień V |
| Brak apetytu, bez innych zaburzeń | Zaburzenia odżywiania, bez utraty masy ciała, odwodnienia i cech niedożywienia | Zaburzone doustne przyjmowanie płynów i pokarmów stałych | Niemożność jedzenia, duże nasilenie nudności, objawy ciągłe | Śmierć |
Intensywność wymiotów według kryteriów WHO:
| Stopień I | Stopień II | Stopień III | Stopień IV | Stopień V |
| 1 epizod w ciągu 24 godzin | 2-5 epizodów w ciągu 24 godzin | >6 epizodów w ciągu 24 godzin | >10 epizodów w ciągu 24 godzin | Śmierć |
Wymioty o istotnym klinicznie nasileniu to 3-5 epizodów w ciągu 24 godzin, jest to stopień toksyczności leczenia G2. Sześć lub więcej epizodów w ciągu 24 godzin to stopień G3 i wymaga założenia zgłębnika do karmienia lub żywienia parenteralnego w warunkach szpitalnych. Konsekwencje wymiotów prowadzące do stanu zagrażającego życiu to stopień G4.
Ustalenie przewidywanego nasilenia nudności i wymiotów w trakcie chemioterapii ma bardzo duże znaczenie w określeniu optymalnej strategii zapobiegania. Nasilenie nudności i wymiotów zależy od rodzaju oraz dawek chemioterapii.
Cytostatyki podzielono na cztery grupy, w zależności od potenciału emetogennego , czyli procentowego prawdopodobieństwa wystąpienia ostrych wymiotów. Wyróżnia się leki o:
– wysokim >90% ryzyku nudności i wymiotów,
– średnim 30-90%,
– niskim 10-30%,
– minimalnym <10%.
Skojarzenie dwóch lub więcej leków może skutkować synergistycznym nasileniem ryzyka wstąpienia nudności oraz wymiotów. W schematach wielolekowych nasilenie wyżej wymienionych dolegliwości definiuje lek charakteryzujący się najwyższym potencjałem emetogennym.
Oprócz potencjału emetogennego cytostatyków na ryzyko wystąpienia oraz nasilenia nudności i wymiotów mają wpływ cechy determinujące pacjenta, takie jak wiek oraz płeć. Udowodniono iż większą predyspozycję do występowania nasilonych nudności i wymiotów mają osoby w młodym wieku oraz kobiety. Natomiast mniejszą skłonność obserwuje się u pacjentów z pozytywnym nastawieniem o silnej motywacji do leczenia, dobrej sprawności ogólnej organizmu oraz u chorych, którzy w przeszłości nadmiernie spożywali alkohol.
Potencjał emetogenny dożylnych leków przeciwnowotworowych:
| Wysoki >90% | Średni 30-90% | Niski 10-30% | Minimalny<10% |
| Cisplatyna
Mechloretamina Streptozotocyna Cyklofosfamid >=1500mg/m2 p.c. Karmustyna Dakarbazyna Doksorubicyna >60mg/m2 Epirubicyna >90mg/m2 Ifosfamid >10g/m2 Chlormetyna |
Oksaliplatyna
Cytarabina > 1000 mg/m2 p.c. Karboplatyna Ifosfamid Cyklofosfamid < 1500 mg/m2 p.c. Doksorubicyna Daunorubicyna Epirubicyna Idarubicyna Irynotekan Azacytydyna Bendamustyna Klofarabina Alemtuzumab |
Paklitaksel
Docetaksel Mitoksantron Doksorubicyna lizosomalna Iksabepilon Topotekan Etopozyd Pemetreksed Metotreksat Mitomycyna Gemcytabina Cytarabina < 1000 mg/m2 p.c. 5-fluorouracyl Temsyrolimus Bortezomib Cetuksymab Trastuzumab Panitumumab Katumaksumab |
Bleomycyna
Busulfan 2-chloro-deoksyadenozyna Fludarabina Winblastyna Winkrystyna Winorelbina Bewacyzumab |
Potencjał emetogenny doustnych leków przeciwnowotworowych:
| Wysoki >90% | Średni 30-90% | Niski 10-30% | Minimalny<10% |
| Heksametylomelamina
Prokarbazyna |
Cyklofosfamid
Temozolomid Winorelbina Imatynib |
Kapecytabina
Tegafur Uracyl Fludarabina Etopozyd Sunitynib Ewerolimus Lapatynib Lenalidomid Talidomid Cabozantinib Dabrafenib Pomalidomid Ponatinib Trametinib |
Chlorambucyl
Hydroksymocznik L-fenyloalanina 6-tioguanina Metotreksat Gefitynib Erlotynib Sorafenib |
DIAGNOSTYKA RÓŻNICOWA NUDNOŚCI I WYMIOTÓW
U każdego chorego, nawet poddawanego leczeniu systemowemu, gdy pojawiają się nudności i wymioty należy przeprowadzić diagnostykę różnicową innych przyczyn mogących wywoływać wystąpienie tego objawu.
Pamiętaj! Podczas wywiadu lekarz może zapytać Cię o:
– charakter i wygląd wymiotów
– czas, jaki upływa od spożycia pokarmów do pojawienia się wymiotów
– obecność niestrawności lub utrudnionego przechodzenia pokarmu z jamy ustnej przez przełyk do żołądka
– stosowanie w ostatnim czasie chemioterapii lub radioterapii
– wprowadzenie w ostatnim czasie nowych leków
– określenie rytmu wypróżnień
– u kobiet w okresie rozrodczym przeprowadzenie wywiadu w kierunku ciąży
Ważne! Podczas badania przedmiotowego lekarz może ocenić m.in.:
– śluzówki i napięcie skóry czy nie występuje odwodnienie
– obecność infekcji śluzówek jamy ustnej
– stan wątroby
– napięcie powłok brzusznych lub obecność wyczuwalnego guza w jamie brzusznej utrudniającego pasaż
– perystaltykę
Badania dodatkowe:
– laboratoryjne: morfologia, mocznik, kreatynina, sód, potas, wapń, glukoza, aminotransferazy
– obrazowe: przeglądowe zdjęcie rentgenowskie jamy brzusznej, badanie ultrasonograficzne jamy brzusznej, ewentualnie tomografia komputerowa jamy brzusznej, TK głowy
LECZENIE NUDNOŚCI I WYMIOTÓW WYWOŁANYCH CHEMIOTERAPIĄ
Od momentu rozpoczęcia leczenia przeciwnowotworowego należy stosować profilaktykę nudności i wymiotów. Do najskuteczniejszych leków przeciwwymiotnych o najwyższym wskaźniku terapeutycznym należą:
– antagoniści receptorów 5-HT3,
– antagoniści receptora neurokininy 1 ( NK-1 )
– kortykosteroidy.
W profilaktyce nudności i wymiotów należy uwzględnić rodzaj i potencjał emetogenny cytostatyków, a w przypadku chemioterapii wielolekowej postępowanie determinuje lek o najwyższym potencjale wywoływania nudności i wymiotów.
Większość cytostatyków ma średni (u 30-90 % chorych występują dolegliwości ) lub niski potencjał wywoływania nudności i wymiotów ( dolegliwości pojawiają się u 10-30% pacjentów).
Chemioterapeutyki ukierunkowane molekularnie charakteryzują się natomiast minimalnym ryzykiem indukowania nudności i wymiotów, dolegliwości pojawiają się u <10% pacjentów.
Leki o działaniu antyemetogennym
1) Leki o działaniu antagonistycznym wobec receptora 5-HT3
Leki z grupy antagonistów receptora 5-HT3, czyli tak zwane setrony różnią się budową chemiczną i farmakokinetyką, s ą one bardziej skuteczne niż inne leki w zapobieganiu nudności i wymiotów typu ostrego występujących po chemioterapii o wysokim oraz średnim potencjale emetogennym przy czym aktywność nie zależy od tego, jakie konkretnie leki cytotoksyczne są stosowane ani od drogi i sposobu podania leku przeciwwymiotnego, a także schematu dawkowania. Jeśli chodzi o nudności i wymioty typu późnego skuteczność wszystkich grup leków przeciwwymiotnych utrzymuje się na porównywalnym poziomie.
2) Leki o działaniu antagonistycznym wobec receptora NK-1
Obecnie jedynym zarejestrowanym w Polsce lekiem z tej grupy jest aprepitant. Jest on skuteczny zarówno w odniesieniu do nudności i wymiotów typu ostrego, jak i późnego. Aprepitant wpływa na przemiany leków metabolizowanych przez enzym cytochrom p450 ( np. kortykosteroidów, warfaryny, niektórych chemioterapeutyków) co może powodować konieczność modyfikacji dawkowania innych leków. W związku z czym podczas stosowania aprepitantu zmniejsza się dobową dawkę glikokortykosteroidów
3) Kortykosteroidy
W badaniach klinicznych potwierdzono, iż dołączenie kortykosteroidu do leków przeciwwymiotnych innych grup zwiększa ich skuteczność. Wykazują one także aktywność w stosunku do nudności i wymiotów typu późnego. Najczęściej stosowanymi kortykosteroidami są deksametazon oraz metyloprednizolon. Działania niepożądane kortykosteroidów maja niewielkie znaczenie ze względu na krótki okres ich stosowania.
4) Leki uzupełniające
Wśród leków uzupełniających wyróżniamy:
– leki o działaniu antagonistycznym wobec receptora D2,
– pochodne fenotiazyny,
– pochodne butyrofenonu,
– leki przeciwhistaminowe,
– benzodiazepiny.
Leki o działaniu antagonistycznym wobec receptora D2
W leczeniu nudności i wymiotów stosowany jest metoklopramid. W zapobieganiu nudności i wymiotów typu ostrego w trakcie chemioterapii o wysoki i średnim potencjale emetogennym skuteczność metoklopramidu jest znacznie mniejsza w porównaniu do blokerów receptora 5-HT3, natomiast jeśli chodzi o nudności i wymioty typu późnego oraz dolegliwości po chemioterapii o niskim ryzyku wystąpienia nudności i wymiotów skuteczność metoklopramidu i setronów jest podobna. Działaniami niepożądanymi stosowania metoklopramidu są reakcje dystoniczne, drżenie mięśniowe oraz senność i występują one głównie u osób w młodym wieku. W przeciwieństwie do setronów nie powodują zaparć, natomiast mogą powodować biegunki. Przeciwwskazane jest ich stosowanie u pacjentów z ryzykiem podniedrożności.
Pochodne fenotiazyny
Mają niewielką aktywność przeiwwymiotną, obecnie są rzadko stosowane.
Pochodne butyrofenonu
Działają podobnie do metoklopramidu, natomiast ich skuteczność jest niższa.
Leki przeciwhistaminowe
Głównie są stosowane w premedykacji przy nudnościach i wymiotach wyprzedzających oraz przy premedykacji w przypadku stosowania cytostatyków mogących powodować reakcje uczuleniowe (np. taksoidy, oksaliplatyna).
Benzodiazepiny
Olanzapizna w badaniach klinicznych III fazy okazała się równie skuteczna jak aprepitant w zapobieganiu nudności i wymiotów po chemioterapii o dużym potencjale emetogennym oraz skuteczniejsza niż metoklopramid w leczeniu nudności i wymiotów pojawiających się pomimo optymalnej profilaktyki.
Działanie uspokajające benzodiazepin można wykorzystać w profilaktyce nudności i wymiotów wyprzedzających i przedłużonych oraz występujących przy chemioterapii o niskim potencjale emetogennym.
Skuteczność pozostałych leków z tej grupy jest niewielka.
POSTĘPOWANIE ZAPOBIEGAWCZE
Podczas stosowania chemioterapii o wysokim potencjale emetogennym zaleca się skojarzone podawanie antagonisty rec. 5-HT3, aprepitantu oraz kortykosteroidu. Zwykle występują równie intensywne nudności i wymioty typu ostrego i późnego. Przy dobrej kontroli dolegliwości typu ostrego u większości chorych nie występują wymioty typu późnego. Istotne jest, iż eskalacja dawki i przedłużanie czasu stosowania leków przeciwwymiotnych powyżej wartości zalecanych nie zwiększa ich skuteczności. Stosowanie setronów w kolejnych dniach jest uzasadnione jedynie w przypadku frakcjonowania leku o wysokim potencjale emetogennym.
– W przypadku chemioterapii o średnim potencjale emetogennym celowe jest stosowanie profilaktyki nudności i wymiotów od początku leczenia chemicznego. Większość schematów charakteryzuje się względnie wysokim ryzykiem nudności i wymiotów typu ostrego, natomiast ryzyko nudności i wymiotów typu późnego jest znacznie mniejsze. W związku z czym rekomendowane jest stosowanie antagonisty rec. 5-HT3 z kortykosteroidem i dodatkowo benzodiazepiny lub chlorpernazyny.
– Podczas terapii o niskim potencjale emetogennym zasadne jest stosowanie profilaktyki nudności i wymiotów od początku leczenia, jednakże wystarczające jest podawanie kortykosteroidu i/lub metoklopramidu w dniu chemioterapii.
– Chemioterapia o minimalnym potencjale emetogennym nie wymaga stosowania żadnych leków zapobiegających wystąpieniu nudności i wymiotów.
– W przypadku nudności i wymiotów wyprzedzających stosowanie leków przeciwwymiotnych jest bezużyteczne. Leki uspokajające i psychoterapia łagodzą dolegliwości, natomiast najskuteczniejszym postępowaniem jest dobra kontrola nudności i wymiotów typu ostrego i późnego.
POSTĘPOWANIE RATUNKOWE
Główną zasadą postępowania ratunkowego jest zastosowanie leków o odmiennym mechanizmie działania. Przy chemioterapii o niskim potencjale emetogennym zaleca się podawanie setronów, a podczas leczenia o średnim potencjale emetogennym rozważyć włączenie aprepitantu, chloropernazyny, benzodiazepin lub metoklopramidu. Najtrudniejsza jest sytuacja braku kontroli nudności i wymiotów podczas stosowania chemioterapii o wysokim potencjale emetogennym. Eskalacja dawek setronów lub aprepitantu oraz wydłużenie czasu podawania leków nie powoduje zmniejszenia dolegliwości. Proponowane jest wówczas zastosowanie setronu o innym profilu farmakokinetycznym, np. palonosetronu, włączenie leków uzupełniających lub frakcjonowanie chemioterapii. W przypadku chemioterapii paliatywnych można rozważyć zastosowanie schematu o mniejszym potencjale emetogennym.
Piśmiennictwo:
Aapro M.S., Grunberg S.M., Manikhas G.M. i wsp. A phase III, double-blind, randomized trial of palonosetron compared with ondansetron in preventing chemotherapy-induced nausea and vomiting following highly-emetogenic chemotherapy. Ann. Oncol. 2006; 17: 1441-1449.
Basch E., Prestrud A.A., Hesketh P.J. i wsp. Antiemetics: American Society of Clinical Onkology Clinical Practice Guideline Update. J. Clin. Oncol. 2011; 29: 4189-4198.
Blanchard E.M., Hesketh P.J. Nausea and vomiting. W: Cancer, Principles and Practice of Oncology. De Vita V.T., Lawrence T.S., Rosenberg S.A. (red.). Tom 2. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2011.
Krzakowski M.,GłogowskaI., Kawecki A. i wsp. Zaburzenia układu pokarmowego. W: Krzakowski M., warzocha K. (red.). Zalecenia postępowania dignostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych- 2013. Via Medica, Gdańsk 2013: 586-597.
Navari R.M., Gray S.E., Kerr A.C. Olanzapine versus aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a randomized phase III trial. J Support Oncol 2011; 9: 188-195.
NCCN practice Guidelines In Oncology 2012. Antiemetics. Dostępne na www.nccn.org.
Roila F., Fatigoni S., Ciccarese G. Daily challenges in oncology practice. What do we need to know about antiemetics? Ann. Oncol. 2006; 17: 90-94.
Wickham R. Evolving paradigms for chemotherapy-induced nausea and vomiting. Cancer Control 2012; 19 (supl. 2): 3-9.
Przygotowała:
Sus-Niewiadomska Aleksandra
PO/MYDAY/20/0029