Najmniejszym elementem budulcowym jest komórka. Komórki „rozmnażają się” poprzez podział mitotyczny, w wyniku którego z jednej komórki macierzystej powstają dwie komórki potomne. Liczba komórek w organizmie ulega zmianie; stare komórki zastępowane są nowymi . Proces ten może być niezwykle szybki jak w komórkach skóry czy błon śluzowych; pewne grupy komórek nie wykazują potencjału podziałowego, np. komórki w ośrodkowym układzie nerwowym.

Podziały komórkowe muszą być ściśle regulowane. Istotą procesu nowotworowego jest zaburzenie tej kontroli, kiedy to komórki dzielą się w sposób niekontrolowany, szkodliwy dla organizmu. Choroby nowotworowe należą do chorób rozrostowych. Rozrost (łac. hyperlasia)jest pojęciem patomorfologicznym oznaczającym zwiększenie się liczby komórek w danym narządzie, co może prowadzić do jego powiększenia.

Taki niekontrolowany proces powstawania nieprawidłowych komórek stanowi podstawę patogenezy chorób nowotworowych; jest on nazywany kancerogenezą (transformacją nowotworową, karcynogenezą). Można go podzielić na 3 podstawowe etapy: inicjacji, promocji i progresji. Inicjacja to pierwsza zmiana w komórce dokonująca się na poziomie genetycznym. Na etapie promocji komórka nowotworowa traci cechy komórki prawidłowej, zwiększa swoją aktywność podziałową i podlega dalszym mutacjom. Na szczęście organizm, dzięki między innymi mechanizmom immunologicznym, jest w stanie na tak wczesnym etapie wyeliminować takie zmutowane komórki. Jeśli tak się nie stanie, to stają się one coraz liczniejsze w danej tkance, co wiąże się ze zmianami metabolicznymi i z reguły wzrostem unaczynienia. Tak długo, jak nowotwór nie zaczyna naciekać podścieliska (np. w przypadków raków chodzi to o „przebicie się” przez błonę podstawną nabłonka), określamy nowotwór jako in situ (łac. w miejscu, miejscowy). Jeśli jednak stanie się zdolny to tworzenia przerzutów odległych, oznacza to, że rozpoczął się kolejny etap kancerogenezy – progresja.

Najważniejszym klinicznie podziałem nowotworów jest podział na nowotwory łagodne i złośliwe. Łagodne to takie, które nie mają zdolności do dawania przerzutów, rzadko dają miejscową wznowę, wolniej rosną, są gorzej unaczynione, często otorebkowane i dobrze odgraniczone od otoczenia. Nowotwór łagodny co do zasady nie prowadzi do śmierci chorego (ale może np. wydzielać hormony albo mechanicznie uciskać narządy, czym może stwarzać nawet zagrożenie życia). Przeciwieństwem nowotworu łagodnego jest nowotwór złośliwy.

Nowotwory można klasyfikować pod względem ich wyglądu makroskopowego.. Można wyróżnić guzy lite, będące głównym celem onkologii ,a także białaczki czy chłoniaki, których diagnostyka i leczenie jest domeną hematologii. Innym podział odnosi się do pochodzenia tkankowego nowotworu. I tak można mówić o nowotworach nabłonkowych i wywodzących się z tzw. tkanek miękkich (raki to nowotwory złośliwe tkanki nabłonkowej a mięsaki z mezenchymy). Oprócz tego występują jeszcze nowotwory pochodzące ze szpiku czy tkanki nerwowej.

Podczas planowania leczenia niezwykle istotne jest określenie stopnia zaawansowania nowotworu. I tak można mówić o gradingu czyli stopniu zaawansowania histologicznego, które zależne jest od tego „jak bardzo dany nowotwór nie jest podobny do prawidłowej tkanki”. Drugim systemem klasyfikacji jest stopień zaawansowania klinicznego (staging). Uwzględnia on cechy guza pierwotnego, zajęcie węzłów chłonnych i obecność przerzutów odległych. W przypadkach niektórych lokalizacji narządowych stosuje się odmienne systemy klasyfikacji.

Epidemiologia chorób nowotworowych

Nowotwory złośliwe są obecnie drugą przyczyną zgonów na świecie (po chorobach układu sercowo-naczyniowego). W Polsce co roku obserwuje się około 160 tys. nowych zachorowań i 90 tys. zgonów. Do najczęstszych nowotwór złośliwych nalezą rak płuc, piersi, jelita grubego, gruczołu krokowego i trzonu macicy, pęcherz moczowego i żołądka.

Za wzrostem zachorowalności na nowotwory w kolejnych latach przemawia zmieniająca się struktura demograficzna społeczeństwa, w szczególności większy udział osób starszych, a także osób z zaburzeniami immunologicznymi (immunosupresja po przeszczepach i chorobach z autoimmunizacji, AIDS itp.).

Choć wielu czynnikom przypisuje się działania kancerogenne, tylko w stosunku do związku raka płuc z paleniem tytoniu istnieje dobre udowodniona zależność. Do innych czynników można zaliczyć azbest, nadmiar tłuszczów nasyconych w diecie, pleśń, alkohol, przewlekłe zapalenie i choroby z autoimmunizacji, drażnienie mechaniczne, uwarunkowania genetyczne. Jednak w ich wypadku nie udało się wykazać uwodnić aż tak silnego związku.

 

Ogólne zasady diagnostyki i leczenia nowotworów

Wiele nowotworów przebiega bezobjawowo; objawy mogą być też skąpe i niecharakterystyczne. Do takich, które zawsze powinny budzić niepokój należy niezamierzona utrata masy ciała i niedokrwistość, przewlekły kaszel, krwioplucie, krwiomocz, krew w stolcu (tzw. utajona, czyli zmieszana ze stolcu).

W rozpoznawaniu nowotworów wielką rolę odgrywają badania dodatkowe. Metody diagnostyki obrazowej mogą pozwolić na lokalizację nowotworu czy jego przerzutów. Często są też pierwszym badaniem wskazującym na możliwość nowotworu (np. cień okrągły na zdjęciu przeglądowym klatki piersiowej). Tym niemniej kluczowe dla rozpoznania nowotworu i określenia jego złośliwości oraz zawansowania są badania morfologiczne: cytologiczne (rzadziej – np. rak szyjki macicy, rak brodawkowaty tarczycy) czy histologiczne (częściej).

Leczenie chorób nowotworowych można podzielić na radykalne, paliatywne, adjuwantowe i neoadjuwantowe. Radykalne jest podstawową metodą leczenia. Adjuwantowe to leczenie zastosowane dodatkowo w celu spotęgowania efektów leczenia podstawowego. Neoadjwantowe to leczenie zastosowane jeszcze przed operacją, w celu redukcji masy guza, aby możliwe było jego usunięcie. Celem leczenia paliatywnego jest poprawa jakości życia pacjenta i redukcja objawów w sytuacji, kiedy nie ma możliwości uzyskania pełnego wyleczenia.

Leczenie nowotworu wymaga współpracy specjalistów z różnych dziedzin medycyny. Leceniem, które zawsze powinno być rozważane na 1. miejscu jest leczenie chirurgiczne. Nowotwory, które można leczyć operacyjnie, zdecydowanie częściej łączą się z pozytywnym rokowaniem. Zabieg najczęściej polega na usunięciu całego narządu, rzadziej jego fragmentu z marginesem zdrowej tkanki (we wczesnych stadiach niektórych nowotworów możliwe jest ograniczenie zakresu zabiegu, np. NSS – usunięcie guza nerki poniżej 4 cm z pozostawieniem większości narządu). Głównym przeciwwskazaniem do leczenia operacyjnego są przerzuty odległe, a w niektórych wypadkach naciekanie ściany narządu.

Kolejną metodą leczenia jest radioterapia. Wykorzystuje ona zjawisko jonizacji cząsteczek pod wpływem promieniowania (głownie radiolizę wody) do uszkodzenia DNA, przez co dochodzi do zatrzymania podziałów komórkowych. Wykorzystywane jest głównie promieniowanie fotonowe (rentgenowskie i gamma), rzadziej cząsteczkowe. Poszczególne tkanki, a co za tym idzie nowotwory, różnią się promieniowrażliwością. Do najbardziej promieniowrażliwych należą między innymi nowotwory krwi i nasieniaki jądra.

Możliwe jest wykorzystanie zarówno teleradioterapii jaki i brachyterapii (wskazanie do konkretnego typu leczenia zależy od rodzaju nowotworu, jego lokalizacji, stadium zaawansowania, innych możliwości leczenia itd.). W teleradioterapii źródło promieniowania znajduje się poza organizmem pacjenta. Brachyterapia zbliżona jest bardziej do dziedzina zabiegowych, gdzie źródło promieniowanai wprowadza się do ciała pacjenta (najczęściej w postaci igieł). Celem takiego działania jest koncentracji dawki promieniowania w bezpośrednim otoczeniu nowotworu.

Trzecią z metod leczenia jest leczenie systemowe. Obejmuje ono chemioterapię, hormonoterapię, immunoterapię i leczenie celowane (biologiczne, molekularne). Określenie leczenie systemowe odnosi się do tego, że leki podawane są ogólnoustrojowo.

Najwcześniej opracowaną z wymienionych metod jest leczenie chemioterapeutyczne. Obejmuje ono podawanie leków cytotoksycznych, które prowadzą do zahamowania podziałów komórkowych. Można wyróżnić kilka grupa leków (alkilujące, antymetabolity, taksany, kamptotecyny, alkaloidy vinca, antracykliny, bleomycyna) różniących się mechanizmem działania, a także punktem uchwytu w cyklu komórkowym. Są one podawane dożylnie (często) albo doustnie (rzadko). Wywołują efekty ogólnoustrojowe; obarczone są licznymi działaniami niepożądanymi. Dotyczą one przede wszystkim tkanek charakteryzujących się szybkimi podziałami komórkowymi. Do takich działań niepożądanych należą przede wszystkim zaburzenia funkcji szpiku kostnego, zapalenia błony śluzowej przewodu pokarmowego, utrata włosów.

Hormonoterapia znajduje zastosowanie jedynie w niektórych przypadkach – tzw. nowotworów hormonozależnych. Dotyczy to głownie raka piersi, trzonu macicy i gruczołu krokowego. Męskie i żeńskie hormony płciowe są istotnymi czynnikami pobudzającymi wymienione narządy do wzrostu. Zablokowanie takiej stymulacji hormonalnej (w różnych mechanizmach, na różnych etapach) wiąże się z zahamowanie tempa rozwoju tych nowotworów.

Immunoterapia i leczenie celowane, jako główny temat niniejszej broszury, zostaną przedstawione osobno.

Immunoterapia

Organizm człowieka wyposażony jest w szereg mechanizmów mających na celu ochronę go przed czynnikami szkodliwymi. Zaliczyć należy tu procesy odpornościowe. Chociaż powszechnie kojarzy się je z ochroną przeciw drobnoustrojom chorobotwórczym, co oczywiście jest prawdą, odgrywają one istotną rolę w eliminacji komórek nowotworowych.

Obserwacje w tym kierunku sięgają początku XX wieku, kiedy zauważona remisję nowotworów u pacjentów z ciężkimi zakażeniami bakteryjnymi. Prowadzone wiele prac w tym kierunku, łącznie z próbami celowego zakażenia, nie zostały one jednak uwieńczone sukcesem. Dopiero druga połowa XX wieku przyniosła dynamiczny rozwój immunologii (niespotykanie duża liczba noblistów z jednej dziedziny). Lepsze poznanie mechanizmów odpornościowych i zrozumienie ich inicjowania, przebiegu i wygaszania na poziomie komórkowym i molekularnym stało się podstawą kontynuacji badań nad zastosowaniem immunoterapii w leczeniu chorób nowotworowych.

Odporność organizmu można podzielić na nabytą i wrodzoną; swoistą i nieswoistą; czynną i bierną. W realizacji zadań tej odporności biorą udział liczne komórki, natomiast tymi o szczególnej roli są limfocyty (rodzaj białych krwinek). Można podzielić je na 3 typy: T, B i NK.

Limfocyty T biorą udział w regulacji reakcji odpornościowych; maja one zdolność do wytwarzania szeregu substancji rozpoczynających, modyfikujących i wygaszających taką odpowiedź. Ponadto uczestniczą też w reakcjach cytotoksycznych („zabijaniu innych komórek”). Właściwości cytotoksyczne mają też komórki NK (ang. natural killers – „naturalni zabójcy”). Inną funkcję pełnią komórki B, związane głównie wytwarzaniem przeciwciał.

Zanim jednak dojedzie do fazy efektorowej komórki te muszą zostać pobudzone (komórkom NK „wystarczy niebycie powstrzymywanym”). Polega to na prezentacji fragmentu wewnątrzkomórkowego białka nieprawidłowej komórki. Najczęściej odbywa się to w węzłach chłonnych. Najczęściej pośredniczą w tym tzw. komórki prezentujące antygen, które wcześnie dokonały fagocytozy (dosłownie „zjadły”) nieprawidłową komórkę. Po pewnym przetworzeniu prezentuje fragmenty jej białek na swojej powierzchni limfocytom T.

Taki sygnał jest niezbędny do tego, aby limfocyty T mogły dalej przekazać informacje o wykrycie patologicznej komórki poprzez wydzielanie różnych substancji. Sygnał ten nie jest jednak wystarczający. Konieczna jest obecność sygnałów dodatkowych, czyli tzw. kostymulacja. Jest to jedna z możliwości oddziaływania na proces immunologiczny.

Inne podejście obejmuje nasilenie uogólnione procesu zapalnego. Można osiągnąć to poprzez podawania substancji ogólnie modyfikujących przebieg zapalenia, np. interferon alfa.

Choć ten kierunek leczenia budził kiedyś wielkie nadzieje, przy obecnym stanie wiedzy medycznej dotyczy tylko niektórych pacjentów i tylko z określonymi typami nowotworów (np. rak nerki, czerniak rozsiany). Warto jednak podkreślić rolę immunoterapii w innych specjalnościach medycznych (np. bardzo skuteczne leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B i C przy wykorzystania rekombinowanych interferonów).

 

Leczenie celowane

Zasadniczą różnicą między leczeniem cytotoksycznym a leczeniem celowanym jest poziom oddziaływania. Leczenie celowane nie jest ukierunkowane na narząd, tkankę czy komórkę, ale na konkretny szlak wewnątrzkomórkowy (np. szlak pobudzający do podziału, do wzrostu unaczynienia, zob. ryc. 1). Szalki te uzależnione są od odbioru sygnałów pobudzających, bądź hamujących. Komórka nowotworowa jako nieprawidłowa, dzieląca się szybko, często i niesymetrycznie nie reaguje na te sygnały w sposób prawidłowy, przez co nie znajduje się pod kontrolą organizmu. Przeważnie przybiera to postać ciągłej aktywacji danego szlaku, mimo że nie ma takiej potrzeby, a wręcz organizm kieruje do komórki sygnał o zakończeniu.

Stosunkowo nowym, a bardzo obiecującym kierunkiem rozwoju onkologii jest leczenie celowane. Bo to ono ma działać wybiórczo; tylko na ten szlak przekaźnictwa, który nie funkcjonuje prawidłowo.

Leki wykorzystywane w leczeniu celowanym mogą mieć postać przeciwciał monoklonalnych (częściej), białek fuzyjnych (rzadziej) albo związków małocząsteczkowych (np. inhibitory kinaz). Warto zwrócić uwagę na charakterystyczne nazwy międzynarodowe leków tej grupy: większość nazw przeciwciał monoklonalnych kończy się na –mab (np. trastuzumab, cefuksymab, bewacyzumab), a inhibitorów kinazy na –nib (imatynib, gefitynib, pazopanib, ale też np. ewerolismus).

Przeciwciała monoklonalne łączą się głownie z białkami receptorowymi hamujących ich aktywność bądź z ligandami tych receptorów (cząsteczkami, które „normalnie by się z tym receptorem połączyły”, „czynniki wzrostu” na ryc. 1).

Przeciwciała monoklonalne zbudowane są, tak jak inne przeciwciała, z 2 łańcuchów ciężkich i 2 lekkich (zob. ryc. 2). Przypomina to literę „Y”. Zarówno łańcuchy ciężkie, jaki i lekkie zbudowane są z części stałych i zmiennych. O ukierunkowanie danego przeciwciała (niezależnie czy w kontekście odporności przeciwko drobnoustrojom czy stosowanych jako leków przeciwciał monoklonalnych) decydują części zmienne.

Początkowo monkolonalne wytwarzane były one poprzez fuzję komórki plazmatycznej z komórką nowotworową. (Sam termin monoklonalne odnosi się to pochodzenia od jednej komórki plazmatycznej). Były one w całości pochodzenia mysiego. Wraz z postępem biologii molekularnej zaczęły powstawać nowe metody syntezy takich przeciwciał. Powstawały kolejno przeciwciała chimeryczne (gdzie tylko części zmienne pochodzą od myszy, a części stałe są ludzkie), przeciwciała humanizowane (tylko regiony hiperzmienne są mysie) i wreszcie całkowicie ludzkie przeciwciała. Ma to o tyle duże znaczenie, że pierwsze w całości mysie przeciwciała były związane z większą liczbą działań niepożądanych wynikających z reakcji nadwrażliwości na fragmenty obcogatunkowe.

Przeciwciała monoklonalne mogą być ukierunkowane również na inne punkty uchwytu, Stąd też znajdują one wykorzystanie również w innych dziedzinach medycyny (np. w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycy, czy zwyrodnienia plamki żółtej).

Kinazy to enzymy katalizujące reakcje fosforylacji (przyłączenie reszty fosforanowej). Długie szlaki fosforylacji i defosofrylacji prowadzą do aktywowania lub inaktywowania białek wewnątrzkomórkowych odpowiedzialnych za podział komórkowy. Zahamowanie właściwej kinazy zmniejsza aktywność mitotyczną komórki.

Przykładami powszechnego wykorzystania leczenia celowanego jest terapia raka piersi, gruczolakoraka płuca, raka nerki, czerniaka, guzów stromalnych przewodu pokarmowego (GIST), rak wątrobowokomórowego, niektórych mięsaków.

Tak ścisłe ukierunkowanie leczenia pozwala na znaczne zmniejszenia liczby działań niepożądanych leczenia onkologicznego.

Ryc. 1 Przekazywanie sygnały do wzrostu komórek (hamowanie tego szlaku jest założeniem leczenia celowanego nowotworów).

Ryc. 2 Schemat budowy przeciwciał. Zielone łańcuchy lekkie; czerwone ciężkie.

Podsumowanie

Leczenie onkologiczne, choć wciąż dalekie od doskonałości, na przestrzeni ostatnich lat przeżywa ogromny postęp. Nieustannie poprawia się rokowanie pacjentów z danym typem nowotworu. Nowe kierunki rozwoju onkologii jak immunoterapia, a zwłaszcza leczenie celowane już teraz przynoszą dobre efekty terapeutyczne, dając nadzieję na jeszcze lepsze możliwości leczenia w przyszłości.

Przygotowała:

lek. spec. Beata Markiewicz – Białek

Literatura

  1. Krzakowski M, Czyż A, Via Medica. Onkologia kliniczna. T. 1. Gdańsk: Via Medica; 2014. ISBN: 9788375997972.
  2. Gajewski P, Medycyna Praktyczna. Interna Szczeklika 2015. Kraków: Medycyna Praktyczna; 2015. ISBN: 9788374304597.
  3. Kumar V, Abbas AK, Aster JC, Perkins JA, Fausto N. Robbins basic pathology. 9th ed. Philadelphia, PA: Elsevier/Saunders; 2014 Aug 13. ISBN: 9781455737871.
  4. Shore ND. Advances in the understanding of cancer immunotherapy. BJU International. 2015 May 18;116(3):321–9.

PO/MYDAY/20/0012